麻痹性贝类毒素生物学研究与应用

张晓玲杨桥

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绪论
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麻痹性贝类毒素的结构与性质 1
1.1 有害藻华与藻毒素 1
1.2 石房蛤毒素的首次发现(1957年) 2
1.3 麻痹性贝类毒素的种类及其结构 3
1.2.1四种常见的PSP类型 5
1.2.2 沃氏鞘丝藻毒素LWT 7
1.2.3苯甲酸酯类毒素GC 8
1.2.4 M毒素 9
1.2.5 A-D毒素 10
1.2.6 SEA毒素 10
1.2.7 STX-uk毒素 11
1.2.8 ZTX毒素 11
1.4 PSP的物理性质 12
1.5 PSP的化学性质 12
麻痹性贝类毒素的毒性与毒理 15
2.1 PSP的毒性与中毒症状 15
2.1.1 PSP的毒性 15
2.1.2 PSP中毒的症状 16
2.1.3 PSP中毒后的治疗措施 18
2.2 PSP的代谢与转化 19
2.2.1 贻贝对PSP的代谢和转化 19
2.2.2 PSP的人体代谢研究 22
2.2.3 PSP代谢的实验动物研究 23
2.3钠通道Nav概述 23
2.3.1 钠通道(Nav)的结构组成 24
2.3.2 Nav的分类与命名 26
2.3.3 人源Nav蛋白结构解析的发展历程 27
2.3.4 人源Nav蛋白结构解析的里程碑意义 32
2.4 PSP的毒性作用过程 32
2.4.1 Nav的受体结合位点 33
2.4.2 Nav的选择性及PSP结合位点 35
2.4.3 PSP受体蛋白(SAX) 35
2.5 PSP与人源Nav分子对接实例 36
2.5.1 PSP与Nav1.2的分子对接 40
2.5.2 PSP与Nav1.4的分子对接分析 42
2.5.3 PSP与Nav1.7的分子对接分析 44
2.5.4 PSP分子对接结果总结 45
麻痹性贝类毒素的来源与危害 46
3.1 PSP来源的三种学术假说 46
3.2 藻内共生菌产毒假说的提出(1982年) 47
3.3 产PSP海洋甲藻 48
3.3.1 亚历山大藻 53
3.3.2 裸甲藻 55
3.3.3 盾甲藻 55
3.3.4 甲藻基因组学研究的困境 56
3.3.5 甲藻翻译组学研究 58
3.3.6 甲藻产生PSP的影响因素 58
3.4 产PSP的主要蓝藻 60
3.4.1水华束丝藻(Aphanizomenon flos-aquae) 61
3.4.2 拉式拟柱孢藻(Cylindrospermopsis raciborskii) 62
3.4.3 沃氏鞘丝藻(Lyngbya wollei) 62
3.4.4卷曲鱼腥藻(Anabaena circinalis) 63
3.5 PSP的世界性分布 63
3.6 产PSP赤潮的危害 67
3.6.1对水体生态环境的影响 68
3.6.2对海洋渔业及水产养殖业的影响 68
3.6.3 对沿海旅游业的影响 68
3.7 PSP对主要生物类群的影响 69
3.7.1 贝类PSP抗性机制的阐明(2015年) 70
3.7.2 PSP对鱼类的影响 72
3.7.3 PSP对人体的影响 72
赤潮甲藻藻际菌群的结构与功能 74
4.1 藻际(Phycosphere) 74
4.1.1 藻际(Phycosphere)的概念 74
4.1.2 藻际的结构及物质基础 75
4.1.3 藻际的功能性内涵 75
4.2 藻际微生物群(PM) 76
4.3 产毒赤潮甲藻PM的多样性 78
4.3.1 微小亚历山大藻PM多样性研究实例 80
4.3.2 链状亚历山大藻PM多样性研究实例 83
4.3.3 塔玛亚历山大藻PM多样性研究实例 86
4.3.4 甲藻PM多样性的2+3代测序结果比较 87
4.4 可培养PM与培养组学(Culturomics) 88
4.4.1 微生物的低可培养性 89
4.4.2 提高微生物可培养性的策略 89
4.4.3 培养组学的发展历史 91
4.4.4 大数据背景下的微生物可培养性 92
4.5 自产毒海洋细菌的发掘 92
4.6 揭示PSP来源的关键：藻菌关系(ABI) 97
4.6.1 藻际中藻菌关系的主要类型 98
4.6.2 藻菌互作过程中的信号传导 100
4.6.3 细菌群体感应(QS) 101
4.6.4 藻菌互作中的化感作用 102
4.6.5 多维组学整合阐释藻菌关系 103
4.7 开展藻菌关系研究的前提：藻的无菌化 105
4.8 赤潮甲藻的藻菌关系研究实例 106
麻痹性贝类毒素的生物与化学合成 115
5.1蓝藻PSP生物合成研究的发展 115
5.1.1蓝藻PSP生物合成路线的提出(1993年) 115
5.1.2蓝藻PSP生物合成路线的修正(2008年) 116
5.1.3蓝藻sxt合成基因簇的发现(2008年) 117
5.1.4不同蓝藻sxt合成基因簇的差异 118
5.1.5 蓝藻sxt基因簇的功能研究 119
5.1.4 沃氏鞘丝藻sxt合成基因簇特征 126
5.1.6 蓝藻sxt合成基因的进化分析 131
5.1.7 PSP的分支(shunt)合成通路的发现(2016年) 131
5.1.8 PSP衍生物之间的转化 132
5.2甲藻PSP生物合成研究面临的挑战 133
5.2.1 甲藻STX合成通路的推测(1997年) 133
5.2.2 甲藻PSP生物合成基因的推测 134
5.2.3 甲藻PSP生物合成蛋白的推测 136
5.2.4 甲藻sxt合成基因的进化分析 137
5.2.5 多组学技术用于甲藻STX生物合成研究 138
5.3 蓝藻sxt基因的异源表达 140
5.3.1 蓝藻sxt基因启动子的异源表达 141
5.3.2 蓝藻sxtA起始合成基因的异源表达 142
5.4 PSP化学合成的发展历程 142
5.4.1 Yoshito Kishi合成法(1977年) 143
5.4.2 Peter Jacobi合成法(1984年) 144
5.4.3 Du Bois合成法(2006年) 145
5.4.4 Kazuo Nagasawa合成法(2009年) 145
5.4.5 Ryan Looper合成法(2011年) 147
5.4.6 Toshio Nishikawa合成法(2011年) 148
5.4.7 GTX3的化学合成(2009年) 149
5.4.8 11,11-dhSTX(M5)的化学合成(2016年) 149
麻痹性贝类毒素的提取与分析 151
6.1 PSP的提取方法 151
6.1.1 从贝类中提取PSP 152
6.1.2 从产毒藻培养物中提取PSP 154
6.1.3 从产毒细菌培养物中提取PSP 154
6.2 PSP分析技术的发展历程 155
6.3 生物测定法 155
6.3.1小鼠生物测定法(MBA, 1980年) 155
6.3.2 钠离子通道测定法(SCBA) 157
6.3.3 酶联免疫吸附法(ELISA) 157
6.3.4 侧流免疫层析分析法(LFIA) 158
6.3.5 液体阵列格式化法(Luminex XMAP) 159
6.3.6 核酸适配体分析法(SELEX) 159
6.4 化学测定法 160
6.4.1 荧光比色法 160
6.4.2 高效液相色谱法(HPLC) 160
6.4.3 液质法和串联质谱法(LC-MS/MS) 161
6.4.4 亲水相互作用色谱-质谱法(HILIC-MS) 162
6.4.5 毛细管电泳法(CE) 163
6.4.6 生物传感器法(Biosensor) 163
6.5 赤潮藻毒素原位监测技术的发展 164
6.5.1 海洋环境自动化系统与赤潮监测 165
6.5.2 我国海洋环境立体监测系统的发展 165
6.5.3 美国切萨皮克海湾监测浮标系统(CBOS) 166
6.5.4 产毒藻及藻毒素现场监测系统的发展 167
麻痹性贝类毒素污染监测与食品安全 169
7.1 全球PSP污染事件回顾 169
7.2 全球食品中PSP限量标准概述 174
7.3 我国贝类PSP检测标准发展历程 177
7.3.1 SN 0352-1995 177
7.3.2 SC/T 3023-2004 177
7.3.3 SN/T 1735-2006 178
7.3.4 SN/T 1773-2006 178
7.3.5 GB/T 5009.213-2008 178
7.3.6 GB/T 23215-2008 178
7.3.7 GB 5009.213-2016 179
8.1 PSP的应用价值 181
8.2 PSP药效的作用机制 182
8.3 PSP的临床应用 183
8.3.1 用于开发长效止痛药 183
8.3.2 作为局部麻醉剂 185
8.3.3 治疗慢性紧张型头痛 186
8.3.4 治疗贲门失弛缓症 187
8.3.5 治疗慢性肛裂 188
8.3.6 治疗膀胱疼痛综合征(BPS) 188
8.4 PSP快速检测试剂的研发 189
8.4.1 PSP的胶体金快速检测试纸 189
8.4.2 适配体纳米金STX检测生物传感器 190
参考文献 191
缩写词 197
附录：麻痹性贝类毒素的化学结构 199
彩色插图 215
后记 216